4月11日紀念巴金森醫師: 兼述巴金森氏症患者的失智症與幻覺

何應瑞中山醫學大學心理學系教授，郭慈明瑞金抗齡研究教育基金會秘書長

1817年，英國的巴金森(James Parkinson)醫師出書記載他所觀察到患者的動作障礙症狀: 肢體顫抖、僵硬、無力而且重心不穩容易跌倒。1872年法國著名的神經科醫師夏可(Jean-Martin Charcot) 將這項疾病定名為巴金森氏症(Parkinson’s disease；PD)。1919年俄國神經科學家崔亞可夫(Konstantin Tretiakoff)博士發現巴金森氏症的病理原因是由於腦部黑質體裡面的多巴胺神經死亡所致。隨著病程持續惡化，患者也會出現失智症及幻覺等精神症狀。現在國內北中南各大醫學中心都在積極推動巴金森氏症失智症(Parkinson’s disease dementia; PDD)新藥臨床試驗，期待為這項疾病帶來治療的曙光。

中山醫學大學心理學系何應瑞教授指出巴金森氏症已經被記載200多年了，一直都被認為是一種運動障礙疾病

過去一甲子以來，臨床上主要使用左多巴(L-dopa)藥物以暫時緩解運動困難與肌肉僵硬的症狀，但是這個藥物沒有辦法阻斷腦神經持續退化以及後續患者出現失智症與幻覺症狀。

案例一: 71歲李老先生罹患巴金森氏症已經8年，一直都接受左多巴治療。在患病四年後，出現認知功能障礙，並且出現幻覺，但是停藥後幻覺並沒有消失。他表示，他每天都會看到臉部不清晰、會改變大小像霧氣一樣的鬼怪，這些幻覺通常都在夜間出現。但老先生並不因此感到恐懼，他認為已經跟幻覺中的鬼怪熟識。幻覺中的鬼怪很怕光線、聲音或揮動手勢。有時幻覺會出現在背後，但是當他轉身想去抓住他們時，就看不到他們。他知道他們不是真實的，但是自己偶而還是會跟他們說話，因為他們看起來很真實。

案例二: 80歲的何老太太剛被診斷出巴金森氏症時有短時間服用左多巴，但是藥效過後肌肉反而更僵硬，因此後來停止這項治療。一天她與全家人剛從日月潭度假回來，她對兒子說: 「昨天住的民宿不乾淨，我們進入房間之後，我看到門後面站著一個女人。我沒跟你們講，因為你們不了解，聽了會害怕，所以我當時沒有跟你們說。」

巴金森氏症是很常見的慢性神經退化性疾病，盛行率僅次於阿茲海默症，外顯症狀是運動功能障礙，通常發生在50歲以上的老年人。隨者病程發展，約20-80%的患者會合併出現失智症，稱為巴金森氏症失智症。患者會出現失智、知覺障礙、憂鬱及幻覺等各式精神症狀，其中出現視幻覺的比例為40%，就像李老先生與何老太太的案例。

巴金森氏症神經退化與認知精神症狀

巴金森氏症造成神經持續退化，常導致患者出現失智症、幻覺與憂鬱症等。

1. 失智症: 罹患巴金森氏症後3到5年內，約有20-30%的患者會出現失智症。前面案例中的何老太太自幼就在菜市場做生意，心算能力很好，但是自從罹患帕金森氏症之後，算數能力、記憶力與抽象思考能力逐漸減退，有幾次她完全不記得前一晚接受過靜脈注射，也不記得與姐姐通過電話。巴金森氏症患者腦內許多區域逐漸發生神經退化，新陳代謝速率也降低，這些病理變化參與患者的認知障礙與視幻覺的病理機轉。出現幻覺的巴金森氏症患者的認知功能通常低於沒有幻覺的患者。

2. 幻覺: 近年來巴金森氏症幻覺症逐漸受到重視，雖然有許多研究指出大約25%巴金森氏症患者同時具有幻覺症狀，但是此比例可能更高。在一項121位巴金森氏症患者參與的研究顯示，有37%患者具有幻覺，（29%是僅有視幻覺，8%患者同時具有視幻覺與聽幻覺），沒有任何一位患者是僅出現聽幻覺，表示聽幻覺與視幻覺具有「共病現象」（coexistence）。聽幻覺通常是重複出現人的聲音，這些聲音通常是與視幻覺有關聯，但是其內容並非強制性或在下命令，而且通常是無法理解也不會令人恐懼，然而這些聲音有時候可能導致患者出現偏執症狀。

3. 憂鬱症: 出現輕微幻覺或錯覺的患者的憂鬱情緒比無幻覺者嚴重。喪親或喪偶的情緒壓力也可能與出現幻覺有關，有些患者的視幻覺是出現已故的親人或配偶，有些則是出現以前的寵物或物品。憂鬱情緒可能會降低注意力或警覺度進而導致中樞系統無法抑制不相關的視覺刺激訊息，這些都可能參與生成視幻覺的機轉。

4. 睡眠干擾 : 巴金森氏症患者常出現睡眠障礙，有幻覺症狀的巴金森氏症患者更有82%出現睡眠障礙，他們的夢境形式不同，例如出現鮮明的夢境（vivid dream）、惡夢或夜驚（night terror），導致睡眠中尖叫或踢打。有幻覺的巴金森氏症患者睡眠時快速動眼睡眠（REM sleep）的總時間及百分比都比較少。但是目前沒有足夠的證據顯示睡眠障礙與幻覺之間是否有因果關係或具有相同的病理基礎。另外，巴金森氏症的幻覺大多都是出現在夜間，可能是患者在夜間的清醒或警醒程度較低，因此當患者出現鮮明的夢境時，可能無法區辨夢境與真實，於是可能演變成幻覺，進而出現妄想或混亂的現象。

5. 與藥物副作用之關係尚未釐清: 有些文獻認為巴金森氏症的幻覺症狀可能是多巴胺藥物的副作用，其理由如下：(1)開始使用左多巴偶而會伴隨出現精神症狀；(2)巴金森氏症的精神症狀在停藥期間（drug holiday）會較為緩解。但是有些患者在接受levodopa治療前就已經出現幻覺，而且幻覺症狀與藥物劑量無正相關，甚至部分患者像案例李老先生一樣，在停止使用levodopa後幻覺症狀仍然持續出現。上述何老太太雖然僅短暫接受過左多巴治療，在疾病後期也出現幻覺。

6. 視覺功能障礙: 視覺敏銳度較差可能與出現視幻覺有關。巴金森氏症的中樞病理機轉是多巴胺神經缺陷，視網膜的多巴胺神經缺陷也會干擾視覺空間對比之敏感度並且干擾色彩對比。具有視幻覺的巴金森氏症患者，縱使他們的視力正常，但是其色彩知覺與對比能力比較差。

7. 神經心理機轉 : 心理病理學認為出現幻覺是因為錯將自己內在產生的事件誤以為是外在刺激源，也就是說無法有效執行「來源/真實監測」(source/reality mornitoring)，於是當知覺到自己的內在想法時，卻誤以為是外在聲音（例如：聽幻覺者將自己的想法誤以為是別人在說話）。就視幻覺而言，可能是由於無法偵測真實事件，於是將自己內在生成的「內在心像」（internal/mental image/imagery）與外界刺激源所生成的知覺現象發生混淆。

巴金森氏症的視幻覺特徵

栩栩如生的影像：具有色彩且內容多樣化，通常是出現自己所認識的人、動物、建築物或物體的形象，但是也會有怪異或扭曲的影像。
出現時間以夜間居多：白天或晚上都可能出現視幻覺，但是主要是在夜間或照明較暗的地方出現。
可以區分幻覺和真實：如果出現視幻覺的時候，患者的其他感覺（或感官）是清楚的，那麼通常他們不會害怕，而且他們可以洞察那幻覺是不真實的。有少數患者會因為幻覺而出現焦慮或恐懼等偏執的幻覺行為。大多數患者在出現幻覺時依舊保有洞察力（insight），但是如果患者出現失智症，則通常對幻覺內容沒有洞察力，並且常因幻覺而出現妄想。
其他感官幻覺：患者也可能出現觸覺、嗅覺、味覺或聽覺等幻覺。聽幻覺之比例大約10%左右，如果出現幻聽，則聲音內容通常是中性的，不會像思覺失調患者所聽到的威脅性或批評性聲音。

年紀大且巴金森氏症症狀嚴重之患者，發展成巴金森氏症失智症的風險是其他患者的10倍，而且合併出現失智症的巴金森氏症患者其中有70%出現視幻覺，但是沒失智症狀的巴金森氏症患者僅有10%出現視幻覺。出現視幻覺之巴金森氏症患者具有下列特徵：(1)認知功能較差、(2)患病較久、(3)白天嗜睡精神不濟、(4)年紀較大、(5)運動功能較差、(6)憂鬱症狀較嚴重等。

巴金森氏症者有幻覺症狀比例被低估了?

Fenelon與其同事針對216位巴金森氏症患者將幻覺區分成3種類型，經調查發現，39.8%患者曾在受訪前3個月期間內出現過幻覺，統計幻覺總發生率（total lifetime prevalence）高達46.3%，各類型占比如下：

(1) 25.5%為知覺到有人出現、動物經過或產生幻影錯覺屬輕微型幻覺或錯覺（minor hallucinations/illusions）：

(2) 22.2%為具體型視幻覺（formed visual hallucination）

(3) 9.7%為聽幻覺（auditory hallucination）

當Fenelon將較輕微之幻覺現象一併納入計算，整體盛行率高達25%。而且，值得注意的是：患者很少自我報告其幻覺症狀，因為他們通常對幻覺處之泰然或是怕別人認為他們瘋了，所以通常不會主動告訴別人他有幻覺經驗(例如上述何老太太的案例)，因此巴金森氏症幻覺盛行率可能比研究報告中所呈現者還要高很多。

中山醫學大學心理系何應瑞教授推動治療巴金森氏症失智症二期臨床試驗

巴金森氏症不只造成腦內黑質紋狀體多巴胺神經系統退化，也會造成海馬迴神經細胞退化及大腦皮質神經活性降低，這些都參與患者的認知退化與失智症。近年由國人自行研發的專利治療法，使用一個已經在臨床上使用數十年的老藥—「頭孢曲松ceftriaxone」，在基礎研究證實可以清除腦內堆積的有毒物質、減緩氧化壓力、抑制腦部發炎、減少神經退化，甚至可以促進腦部神經新生、修復受損的神經纖維。

目前這項藥物研究已經獲得美國FDA和衛福部核准進入二期臨床試驗，在台大醫院吳瑞美與戴春暉醫師團隊、高雄長庚醫院林祖功、張永義、陳盈發醫師團隊、中國醫藥大學蔡崇豪與呂明桂醫師團隊和中山醫學大學附設醫院進行，期待不久的將來可以為這項神經退化疾病帶來新的治療契機。